Прионные болезни нервной системы: как замедлить течение дегенеративного заболевания?


прионные болезниПрионные болезни – трансмиссивные спонгиоформные энцефалопатии (ТСЭ) – это относительно новая группа дегенеративных заболеваний ЦНС. Расстройства характеризуются хроническим необычным взаимодействием иммунной системы и предполагаемого этиологического фактора – белка приона.

Он на периферическом пути болезни размножается в эндоретулярной системе, откуда переходит в ЦНС (головной и спинной мозг), где он вызывают васкуляризацию нейроцитов, глиальных клеток, спонгиоматозную реконструкцию нейропилуса, вымирание и уменьшение количества нейрональных клеток, глиоз без значительного вовлечения воспаления.

Прион — убийца нейрона

Прион, также известный в микробиологии как инфекционный PrPSc, – это профессиональный термин, описывающий дефектную форму протеина, часто встречающегося в тканях мозга млекопитающих, способствующего долгосрочному функционированию памяти.

Развитие прионной болезни в Википедии (Wikipedia, eng.) описывается так: «…Эти контагиозные молекулы ответственны за возникновение трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий или прионопатий. Их центральные проявления – мозжечковые расстройства и чрезвычайно быстрое слабоумие».

Прионы убивают нейроны очень быстро, что провоцирует стремительное развитие дегенеративных заболеваний.

Согласно теории, речь идет об источнике многих нарушений ЦНС животных (включая человека). Эти белки играют роль в наследственных изменениях и эволюции.

Один из регуляторных факторов прионопреобразования – шапероны, функция которых заключается в чистке клеток от патогенных белков. Как шапероны, так и прионы относятся к группе клеточных протеинов.

Что такое прионы

Теории и гипотезы

Прусинер

С. Б. Прусинер

Теория, объясняющая, почему прионы убивают нейроны, была сформулирована профессором С. Б. Прусинером в 1982 г. Он также впервые использовал слово «прион» (первоначально предназначалось использование обозначения «проин», как сочетания слов «proteinaceous» и «infectious», но в измененном состоянии оно звучало лучше).

Теорию прионов, как патогенных белков, Прусинер сформулировал в связи с поиском возбудителя расстройства Крейтцфельда-Якоба. Обнаруженный ним агент являлся чем-то новым. До 1982 г. считалось, что инфекционные заболевания могут вызывать только инфекционные организмы, содержащие нуклеиновую кислоту, несущую генетическую информацию. Но строение белка не содержит нуклеиновой кислоты. Это белок, размножающийся, изменяя аналогичные белки в организме. В 1997 г. С. Б. Прусинер получил Нобелевскую премию в этой области.

Патогенные белки прионы имеют одинаковую первичную структуру (аминокислотную последовательность), но различаются по своей конформационной конфигурации. В то время как дикий PrPс имеет выраженное преобладание α-геликса и около 5% β-листа, патогенный PrPSc (Sc – scrapie) ​​имеет долю β-листа до 40%. Причины аберрантных свойств прионов PrPSc все еще рассматриваются. Сегодня есть несколько гипотез.

  1. Вирусная гипотеза объясняет воздействие прионов вирусологией. Предполагается участие РНК-вирусов в трансмиссивных губчатых энцефалопатиях. Как вироиды, так и прионы – мелкие инфекционные патогены; следовательно, результат воздействия вируса – прион инфекционной природы.
  2. Мультикомпонентная гипотеза. Предполагается, что для образования инфекционных белков, как новых возбудителей болезней необходима связь с полианионами и липидами.
  3. Отравление тяжелыми металлами. Интоксикация вызывает развитие инфекции при недостатке или избытке в организме меди (для здорового протеина необходимо оптимальное количество меди).

Патогенез прионных заболеваний

В чем заключается токсичность белка для нейрона?

После появления инфекционного протеина он может «запечатлеть» свою конформацию в здоровые нейроны. Токсические протеины могут убивать митохондрии в нейронах, распространяя болезнь на ткани.

Патогенные белки чрезвычайно устойчивы к физическим и химическим воздействиям, что приводит к трудностям при стерилизации (были предприняты попытки сжигания головного мозга у пораженных животных при 600°C, пеплом впоследствии были заражены примерно 1/3 животных). В соответствии с тем, какие метаболические процессы нарушают прионы в нейроне, наиболее инфекционные – ткани глаза, головного и спинного мозга.

Факторы риска развития инфекций

Фактор риска заболеваний с генетической точки зрения – наличие определенной последовательности оснований в определенном месте гена, кодирующего белок.

Высокий риск формирования инфекционных прионов и прионных болезней представляют операции с загрязнением тканей и трансплантацией от пациента с присутствующей инфекцией.

Недоказанный риск – потребление тканей больного животного. Здесь важен фактор токсичности приона, его свойства выживать при воздействии температуры, в несколько раз превышающей температуру кипения воды. Животноводство без потребления продуктов не является рисковым.

Наиболее опасные (заразные) из пораженного организма – мозг (ЦНС), мозговые оболочки, роговица (глаз), кровь, лимфатические органы. Мышцы и другие органы представляет намного меньший риск, но не исключают его.

Характеристика инфекций

Заболевания вызываются возбудителями, не содержащими нуклеиновой кислоты. Они могут быть спорадическими, генетически обусловленными, инфекционными (даже ятрогенными). Присутствие дефектных белков вызывает расстройства, обычно называемые спонгиоформными энцефалопатиями. Это дегенеративные нарушения нервной системы, при которых мозг постепенно приобретает губчатый вид из-за миниатюрных отверстий, ввиду того, что прионы убивают нейроны.

Все инфекции неизлечимы и смертельны. Сегодня проводятся исследования и тестирования, направленные на изучение методов замедления течения прионной болезни.

Прионные болезни

Отдельные нозологические единицы

Прионные болезни человека видоспецифичные. В основном они распространяются только среди особей одного вида. Но учеными была продемонстрирована межвидовая передача (преодоление межвидового барьера): это произошло у скрепи овец с ее передачей коровам (коровье бешенство). Передача заболевания от животного к человеку, несмотря на многие подозрения, не была продемонстрирована.

Ряд заболеваний имеет наследственное происхождение, часть является инфекционной. Иногда болезнь возникает неожиданно, без возможности профилактики.

Куру

Болезнь существовала только в Папуа-Новой Гвинее в племенах людоедов, потреблявших мозги мертвых. Она проявляется тремором («куру» означает «тремор»), нарушениями речи, равновесия (атаксия). Через несколько месяцев наступает смерть. После остановки каннибализма, заболевание куру исчезло.

Болезнь Крейцфельдта-Якоба (Creutzfeldt-Jakob disease)

Это редкое расстройство, поражающее пожилых людей (чаще всего 50-70-летних). Его течение относительно быстрое, смерть наступает через несколько месяцев (до года) от проявления первых симптомов. Нейроны быстро гибнут, развивается прогрессивная деменция, не имеющая известного лечения. Существует некоторая наследственная предрасположенность к этому заболеванию:

  1. Спорадическая форма. Заболеваемость составляет 1-2/1000000. Проблемы начинаются примерно в возрасте 65 лет. Расстройство возникает в виде острого прогрессирования деменции (в течение 2-3 месяцев), атаксии, миоклонуса. Возможностей, как продлить жизнь нейронам при этом прионом заболевании, нет, пациент умирает через 5-12 месяцев после появления первых симптомов.
  2. Ятрогенная форма. Возникала у пациентов, получавших гормон роста человека из трупных гипофизов (сегодня он готовится рекомбинантно), пересадкой твердых оболочек, перикарда, роговицы. Существует риск нейрохирургической передачи. Заражение возможно также при переливании.
  3. Семейная форма. Это генетическая форма с мутацией в гене PRNP и психоневрологической симптоматикой.
  4. Новый вариант. Характеризуется психиатрическими симптомами (тревога, депрессия, изменения в поведении), прогрессирующим мозжечковым синдромом, миоклонусом, другими неврологическими симптомами. В отличие от спорадической формы, новый вариант типичен медленным развитием вирусной инфекции; прионная болезнь затрагивает более молодые возрастные группы. Передача происходит алиментарным путем (при потреблении мяса пораженных животных). Инкубационный период – более 10 лет. В мире на сегодняшний день погибло около 200 человек.
  5. Детский вариант болезни Крейцфельдта-Якоба – болезнь Альпера. Имеет те же проявления, что и заболевание у взрослых; в дополнение сопровождается стеатозом печени.

Болезнь Крейцфельдта-Якоба

Болезнь Герстманна-Штрюсслера-Шейнкера (Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease)

Болезнь Герстманна-Штрюсслера-Шейнкера – это очень редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, начинающееся в 3-4-ой декаде жизни. Проявляется медленным замедлением работы нейронов прионами, прогрессирующей дисфункцией мозжечка и спинного мозга. Признаки:

В начале расстройства могут возникнуть апатия, депрессия. Средняя продолжительность заболевания – около 4-5 лет. Было описано несколько мутаций PRNP, связанных с этим расстройством.

Фатальная фамильярная инсомния (Fatal familiar insomnia)

Это очень редкое заболевание, приводящее к дегенерации ядра таламуса. Основные симптомы:

  • прогрессирующая бессонница;
  • вегетативная и эндокринная дисфункция;
  • дизартрия;
  • атаксия;
  • миоклонус;
  • пирамидные симптомы.
Дистрофия мозга

Дистрофия мозга по воздействием вируса приона

Развиваются когнитивные нарушения, появляются спутанность сознания и галлюцинации. В терминальной стадии развивается полная инсомния. Пациенты умирают в течение 3 лет от проявления первых признаков. Заболевание связано с мутацией PRNP D178N-129M. Существует также спорадическая форма расстройства.

Заболевания животных

Риск заболеваний животных для людей очень спекулятивен (лучше всего проблематику характеризует связь BSE и нового варианта расстройства Крейцфельдта-Якобса). У животных расстройства проявляются агрессивностью, нарушением двигательных способностей:

  • cпонгиоформная энцефалопатия крупного рогатого скота (Bovine spongiform encephalopathy – BSE);
  • скрепи;
  • хроническая болезнь истощения (Chronic wasting disease – CWD);
  • войлочная спонгиоформная энцефалопатия;
  • трансмиссивная энцефалопатия.

Диагностика

Диагностика прионных болезней основана на обнаружении когнитивных расстройств, их прогрессирующем развитии, и уже на промежуточной стадии развития – не специфических нарушений ЭЭГ, постепенно переходящих на специфические паттерны (burst suppression pattern) с миоклониями в клинической и ЭМГ картине, эпилептическими приступами.

В спинномозговой жидкости присутствует только белок 14-3-3.

При спорадической форме болезни Крейцфельдта-Якобса МРТ на взвешенном изображении Т2 демонстрирует гиперинтенсивность в базальном и хвостовом ядре. При новом варианте заболевания она присутствует в пульвинарном таламусе, имеет форму клюшки.

Тестирование ДНК поможет выявить генетические и семейные формы расстройств, что означает выявление мутации E200K.

Подтверждением клинико-диагностического заключения являются иммуногистохимическое и нейрогистологическое исследование ткани головного мозга.

Демонстрируется:

  • типичная нейроцитарная вакуолизация;
  • спонгиоматозная дегенерация нейропилы;
  • потеря нервных клеток;
  • астроглиоз;
  • наличия скрепи-ассоциированных фибрилл в пораженном мозге.

Микрофото при прионной болезни

Как замедлить течение прионной болезни

До недавнего времени было сложно замедлить прионную болезнь, не говоря о ее излечении.

Современная нейрохирургия может облегчить дегенеративные осложнения путем пересадки нейронов при прионом заболевании.

Революционная попытка остановить патогенные протеины была впервые предпринята командой врачей из Университета Питтсбурга. Команда д-ра Кондзиолки в рамках исследования пересадила 12 пациентам нейроны in vitro (2-6 млн. LBS-нейронов). Через 12 месяцев после операции ни у одного из реципиентов не было зарегистрировано нежелательных последствий трансплантации, у всех новые клетки были приняты. У 6 пациентов произошло значительное улучшение состояния.

Несколько лет журнал «Nature» сообщил о разработке антител против прионов в Англии командой ученых во главе с Симоной Хоук (Imperial College). В тестах на зараженных мышах, грызуны, получившие антитела, были вылечены уже через месяц после заражения.

Врачи намерены использовать эту возможность очистить нейроны от патогенных протеинов для лечения нового варианта болезни Крейтцфельда-Якобса у людей. Дальнейшие исследования должны помочь улучшить лекарства, которые смогут очистить мозг и его микроглии от прионов.

Недавно М. Пфайфер и несколько других немецких ученых обнаружили и подтвердили способ, позволяющий очистить мозг от прионов. Они доказали, что РНК-интерференция может успешно лечить заболевания путем удаления из РНК-клетки части, ответственной за выработку патогенных белков. Это предотвратило их мутацию в опасные протеины.

Подобный метод – воздействие искусственно синтезируемых праймеров (олигонуклеотидов) против прионов. Как и РНК-интерференция, конструирование праймеров находится на стадии исследования.

Теоретически перспективным в лечении болезней может быть пептид PrP13, аналогичный структурному продукту, встречающемуся при этих заболеваниях. Вещество нацелено на ген PRNP, что должно повлиять на превращение PrPC в PrPres. Последняя названная патогенная молекула изменяется в структуру, подобную PrPC. Вещество используется под аббревиатурой PrP13, а его исследования на животных смогли продлить выживаемость на 50-300%.

Профилактика

В вопросе профилактики важно учитывать причины, по которой нейроны погибают при прионном заболевании. Предотвращение спорадических и наследственных форм инфекций не существует. Экспериментально ученые пытаются найти вещество, стабилизирующее белок в физиологической конформации, чтобы предотвратить его переход к конформационной патологии.

Для профилактики переносимых форм заболевания важно избегать всех влияющих факторов риска.

Читайте ещё
Комментарии